Existen receptores alfa (a) y beta (f>) para estas tres formas y son esenciales para el desarrollo embriológico y para la regeneración. Ambos receptores tienen estructura similar con una porción extracelular conformada por 5 dominios, una región transmembranosa y una porción intracelular con un solo dominio. El receptor alfa se puede unir a las cadenas A y B, mientras que el beta sólo a la cadena B (Fig. 215-1).

Una vez que el PDGF se une al dominio extracelular de su receptor, comienza la transducción de señales, activando el dominio tirosin-kinasa intracelular y ésta a su vez, fosforila proteínas citoplasmáticas y envía señales al núcleo dando como resultado que la célula crezca y se divida.

Las tres isoformas del PDGF son mitógenas para las células del tejido conectivo. Estimula la quimiotaxis de fibroblastos, neutrófilos y macrófagos. Induce la producción de matriz extracelular en algunos fenotipos celulares. Estimula la fagocitosis de los neutróñlos. Estimula la actividad y secreción de colagenasa.

Mediante estudios con cultivos celulares se descubrió que los factores de crecimiento son transportados por el suero. Son producidos por gran número de células y los requerimientos son muy variables entre diferentes células. Para que las células proliferen en un cultivo es necesaria la existencia de suero que aporte los fac­tores de crecimiento y las moléculas adhesivas como la fibronectina, vitronectina y moléculas nutritivas como lipoproteínas, transferrina, así como nutrientes: aminoácidos, iones, moléculas energéticas.

Durante las diferentes etapas del proceso normal de cicatrización ocurre la liberación de los distintos tipos de factores de crecimiento.

La liberación de los factores de crecimiento conte­nidos en los gránulos alfa de las plaquetas ocurre durante la etapa de hemostasia. Las plaquetas se adhieren al sub-endotelio que queda expuesto tras una injuria, y posteriormente ocurre un cambio conformacional de la plaqueta (activación) pasando a tener pseudópodos, que permiten el contacto entre las plaquetas (agregación) y la liberación de los gránulos alfa que contienen los factores de crecimiento (Fig. 215-2).

Este proceso lleva a la formación del tapón prima­rio que sirve para atraer la fibrina, proveniente del fibrinógeno, como consecuencia de la activación de la cascada de la coagulación, la cual forma el coágulo junto con el tapón primario y los hematíes que van quedando atrapados (Fig. 215-3).

Los factores de crecimiento liberados rápidamente se difunden hacia los tejidos cercanos y estimulan varias células para promover la cicatrización5. El daño tisular genera factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), que junto con el factor de crecimiento transformado beta (TGF-3) conducen las células inflamatorias hacia el sitio de la lesión.

Fig. 215-2. Activación plaquetaria y liberación de factores de crecimiento.

Fig 215-3. Formación de tapón hemostático

Una vez lograda la hemostasia se sobreviene una vasodilatación secundaria, que lleva al aumento de la permeabilidad capilar, y a la quimioatracción y activación de leucocitos para iniciar el proceso de Inflamación. Los neutrófilos son los primeros leucocitos en llegar al sitio de la lesión y ayudan a amplificar la respuesta al secretar citoquinas e interleuquinas y por medio de fagocitosis controlan la contaminación bacteriana local previniendo la infección, y también producen proteasas que remueven los componentes dañados de la matriz extracelular ayudando al de-bridamiento del tejido lesionado. Los monocitos son atraídos por productos de las bacterias, por el C5a (bioproducto de la cascada del complemento), por productos de degradación de la matriz extracelular provisional como la fibronectina y por el TGF-p se­cretado por plaquetas y neutrófilos y actúan amplifi­cando y controlando la respuesta inflamatoria como monolitos circulantes. Al entrar al sitio de la herida se activan convirtiéndose en macrófagos que continúan con la destrucción bacteriana y desbridando la herida. Además los macrófagos secretan múltiples citoquinas y factores de crecimiento como el TGF-p que es mito-génico para fibroblastos e incrementa el depósito de colágeno al aumentar su síntesis e inhibir su degrada­ción. Secreta otros factores que incluyen TGF-a, EGF, factor de crecimiento derivado de leucocitos (LDGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) que estimulan los queratinocitos para la epitelización, fibroblastos para la formación de matriz extracelular, y células endoteliales para la angiogénesis. También producen TNF-a e IL-1 para el control de la respuesta inflamatoria, y afectan la organización del colágeno mediante la secreción de colagenasa.

Las fases hemostática e inflamatoria dan lugar a la fase de proliferación, o de reparación en la cual los fibroblastos y células endoteliales migran hacia la matriz provisional del sitio lesionado para restaurar la integridad tisular. En esta etapa los macrófagos disminuyen y aumentan los fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Los fibroblastos secretan IGF-I. bFGF, TGF-p, PDGF, y KGF; las células endoteliales producen VEGF, bFGF y PDGF: los queratinocitos sintetizan TGF-p, TGF-a y factor autocrino derivado de queratinocitos (KDAF).

La neovascularización es vital para proporcionar oxígeno y nutrientes al sitio lesionado, y es así como la proliferación y migración de células endoteliales a partir de los capilares existentes dan lugar a la angiogénesis8. Esta etapa se ve afectada por múltiples tipos de células y factores de crecimiento que tienden a dirigirse hacia zonas de hipoxia.

La reconstitución vascular se inicia desde los vasos intactos que se encuentran en el borde de la herida. Gracias a la estimulación de los factores de crecimiento, las células del endotelio están ca­pacitadas para degradar su membrana basal, para movilizarse y proceder a migrar a la zona lesionada y al coágulo sanguíneo colindante. A través de su­cesivas divisiones celulares en este lugar se origina una estructura tubular, la cual se vuelve a dividir en su final adquiriendo una forma de botón. Estos botones vasculares individuales crecen uno encima de otro y se unen formando asas vasculares, que a su vez se seguirán ramificando, hasta que se topen con un vaso aún mayor en el que pueden desembo­car finalmente.

Aproximadamente entre el 6° y el 10° día comienza la maduración de las fibras de colágeno. La herida se contrae, se reduce cada vez más la presencia vascular y de agua en el tejido granular, que gana en consis­tencia y se transforma finalmente en el tejido cicatricial. La epitelización cierra el proceso de curación de la herida. Este proceso incluye la reconstitución de las células epidemiales a través de la mitosis y la migración celular, principalmente desde los bordes de la herida.

Principales factores de crecimiento

Sus nombres comunes reflejan ya sea su actividad, o su fuente de aislamiento descrita originalmente (Tabla 215-1).

Se han descrito las diferentes funciones de algunos factores de crecimiento para los procesos de repa­ración y regeneración, pero se debe tener en cuenta que no actúan de manera individual ni en un lapso de tiempo determinado, sino actúan en concierto para promover la reparación del tejido.