Factores de crecimiento para estimular la angiogénesis
La tecnología actual permite al cirujano aumentar o mejorar el proceso de angiogénesis al aplicar factores de crecimiento como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) obtenidos por ingeniería genética, a tejidos isquémicos. El VEGF es un factor de crecimiento vital en el desarrollo de los vasos sanguíneos. Aunque sus mecanismos de acción son numerosos, su principal efecto es la estimulación de angiogénesis. el VEGF se encuentra activo en el crecimiento y desarrollo, en el proceso de cicatrización y en diversas condiciones patológicas33.
El gen para VEGF se ha identificado en el humano en el cromosoma 6p2134. Se han purificado diferentes isoformas con base en su afinidad para ligar la hepa-rina35. Las acciones del VEGF incluyen aumento de la permeabilidad de células endoteliales, crecimiento y migración. Su administración tópica produce fenestración en el endotelio de pequeñas vénulas y capilares, esto, a su vez, contribuye a un aumento global en la permeabilidad vascular local.
El VEGF también sirve para mejorar la angiogénesis estimulando la migración de células endoteliales a través de la matriz extracelular, y también media la migración celular endotelial influyendo en la expresión de otras moléculas de la superficie celular.
En el campo de la cirugía plástica el VEGF ha sido usado experimentalmente en zonas de expansión tisular o colgajos con sufrimiento por isquemia.
La inducción de angiogénesis se logra al aplicar la ingeniería genética, inyectando directamente en la zona con pobre irrigación un plásmido de ADN que codifica el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGP) que es la proteína más potente para inducir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
Padubidri y colaboradores36, realizaron en ratas colgajos abdominales en isla para cobertura de ambos lados de la pared abdominal basados en un solo pedículo, asumiendo que el lado contralateral sin irrigación tendría tendencia a la necrosis. Después de levantar el colgajo se irrigaba con una solución que contenía 5 ug de VEGF recombinante humano y un grupo control con solución fisiológica, encontrándose mejoría significativa en la vitalidad del colgajo cuando se había inyectado el factor de crecimiento recombinante.
Recientes investigaciones han demostrado que las células normales responden a la isquemia produciendo VEGF de su propio complemento de ADN. La angiogénesis podría mejorarse por la transferencia de células isquémicas con sucesiones genéticas adicionales. La célula genéticamente alterada podría responder entonces a la isquemia produciendo mayor cantidad de VEGF37'38.
Por otro lado, se ha estudiado la capacidad de las "células madre" de convertirse en vasos sanguíneos que permitan, mediante su trasplante, restaurar daños en el sistema circulatorio. En 1997 Jeffrey M. Isner comprobó que las células de médula ósea podían convertirse en células progenitoras endoteliales y, a su vez, producir vasos sanguíneos en un proceso conocido como vasculogénesis, en el cual se forman nuevos vasos sanguíneos derivados de los hemangioblastos, que son células progenituras de la médula ósea marcadas con un antígeno llamado CD34. El objetivo de las CD34 es irrigar de nuevo áreas del cuerpo que pudieran estar en riesgo por la falta de circulación.
Fig. 215-6. Tubo guía de silicona. Aplicación de factores de crecimiento para la regeneración nerviosa.
Aunque la terapia angiogénica es muy prometedora, hay que reconocer que aún se desconoce con certeza si funciona en humanos, y de ser así, se ignora la mejor vía de administración de estas moléculas. Solamente estudios clínicos controlados que se están llevando a cabo, pondrán en su sitio correcto a esta novedosa terapéutica.
Factores de crecimiento en regeneración nerviosa
Numerosas publicaciones han demostrado la acción neurotrófica de algunos factores de crecimiento in vivo, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, lesiones medulares y lesiones de nervio periférico3940. Entre ellos el factor de crecimiento nervioso (Nerve Growth Factor-NGF), un polipéptido compuesto por tres subunidades, alfa, beta y gamma siendo la subunidad beta la relacionada con efectos biológicos. El gen que codifica el NGF ha podido clonarse permitiendo obtener NGF recombinante, en el que se ha demostrado que juega un papel importante en la diferenciación y supervivencia de neuronas sensitivas y simpáticas41.
El factor de crecimiento tipo insulina I y II (insulinlike Growth Factor -IGF-I, IGF-II), también conocido como somatomedinas, está formado por 70 aminoácidos que se expresan en varios tejidos y aumentan durante el proceso de regeneración y reparación. Se forman en el ganglión espinal y en las células motoras de la médula espinal y son transportados hacia los nervios periféricos a través del axoplasma. Abundan en las células de Schwan cuando un nervio ha sido lesionado.
El factor de crecimiento fibroblástico (Fibroblast Growth Factor-FGF), es mitogénico para numerosas células incluyendo fibroblastos, células endoteliales, astrocitos y células de Schwan, por lo cual juegan un papel Importante en la regeneración nerviosa.
El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (Platelet Derived GrowthFactor-PDGF), está presente en la mayoría de los tejidos y junto con sus receptores ejerce su acción directamente sobre la regeneración y es coadyuvante para la estimulación de otros factores de crecimiento.
Un estudio realizado por Toriumi y cols.42, donde describen la fisiopatología de eventos que ocurren después del daño neuronal, demuestra el uso de un tubo guía de silicona entre los extremos del nervio lesionado proporcionando un microambiente para la regeneración nerviosa de hasta 10 mm de distancia con factores de crecimiento en modelos experimentales de ratas para lesiones provocadas del nervio ciático (Fig. 215-6).
Por otro lado, la parálisis producida por una lesión en la medula espinal puede revertirse de forma significativa añadiendo pequeños injertos de nervios costales y mezclándolos con factores de crecimiento como lo demostraron Vernon Lin et al43.
Factores de crecimiento en regeneración ósea
Se sabe que varios factores de crecimiento estimulan la formación del hueso in vivo, incluyendo, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el factor de crecimiento de fibroblasto básico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, y el factor de crecimiento transformante Beta44. Así mismo, muchas investigaciones se han enfocado en el uso de proteínas morfogenéticas de hueso (BMPs). Estas proteínas se han aislado y se han producido en forma recombinante, y proporcionan la posibilidad que los injertos del hueso convencionales no sean necesarios en el futuro45.
Algunas de estas proteínas tienen propiedades para inducir la formación de hueso heterotópico a través de la osificación endocondral. In vitro, las proteínas morfogenéticas de hueso tienen la capacidad de inducir la diferenciación de osteoblastos, y células de la línea mesenquimal y pueden también estimular o inhibir la proliferación celular. In vivo, estas proteínas pueden actuar transformando las células primitivas del mesenqulma en osteoblastos y servir como quimioatrayente para los monolitos, comenzando y promoviendo la cascada de formación del hueso. El vehículo óptimo para la aplicación de estas proteínas está por determinarse. No obstante, es cierto que las BMPs jugarán un papel significativo en la reparación de defectos óseos.
Factores de crecimiento para formación de cartílagos
En el campo de la cirugía plástica reconstructiva, los injertos autólogos de cartílago se utilizan para remplazar tejido dañado o patológico, particularmente en la nariz y la oreja. Sin embargo, este procedimiento es difícil de aplicar, sobre todo debido a la escasez de sitios donantes. Se han realizado estudios en los que se cultiva y se caracteriza el condrocito humano a partir de biopsias del cartílago septales nasales, con adición de factor de crecimiento transformante beta y factor de crecimiento insulínico tipo I, obteniendo en pocos días cantidades considerables de cartílago autólogo46 47.
Por otro lado, uno de los campos más innovadores de las últimas investigaciones en medicina es la posible aplicación de células madre para crear tejidos que se puedan utilizar en tratamientos médicos e intervenciones quirúrgicas. Se ha logrado crear un sistema que permite que materiales polímeros dirijan el crecimiento y desarrollo de las células madre, actuando como un andamio. Para esto, se utilizan geles poliméricos que se implantarían dentro de las articulaciones de pacientes con artritis actuando como andamios sobre los cuales las células madre de la medula ósea del paciente formarían un nuevo cartílago. Las células madre saldrían de la sangre que suele entrar en la zona de la articulación durante el proceso de implantación. Una vez formado el nuevo tejido, el polímero se biodegradaría. El objetivo es que este avance en el tratamiento de personas con artritis permita que los pacientes "recuperen su propio cartílago" y evitan la implantación de un prótesis mediante cirugía.
Las células madre necesitan sustancias en su entorno que las guíen (incluyendo factores de crecimiento) secretados por otras células y requiere también de fuerzas mecánicas de atracción para transformarse en células más maduras y dar lugar a los diferentes tejidos.
Figs. 215-7 y 215-8. Plasma rico en factores de crecimiento para rejuvenecimiento facial |
